作者：周在威基因进化随着人类的不断繁衍，基因也在不断的突变进化，大多数时候这些突变有可能会破坏人体的健康，比如单基因遗传病，但有些基因突变也许能够保护我们的健康，只是由于科学研究手段的缺乏，导致很难发现这样的有益突变，随着生物技术的快速发展，特别是全基因组测序成本下降，现在已经有个别的超能力基因被发现。最近一家位于美国叫做安进（Amgen）制药公司的deCODE小组在有益基因突变方面有重大突破，他们发现ASGR1基因上的一个突变能够显著降低冠心病的发病风险，该研究结果年5月18日发表在国际上医学方面最具影响力的期刊《新英格兰医学期刊》。什么是冠心病年8月8日，《中国心血管病报告》发布。报告显示，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为38.7%，城市为41.1%；其中冠心病的死亡率逐年增加。冠心病是最为常见的心脏病，往往由胆固醇在冠状动脉内壁上的堆积导致。作为给心肌供血的动脉，冠状动脉中胆固醇的堆积会让动脉硬化并变得狭窄，心肌细胞也因此得不到充足的氧气。长久以往，患者的心肌细胞会逐渐变得衰弱，并出现心力衰竭与心律失调等问题。这反过来又会进一步影响心肌细胞，形成恶性循环。而一旦有血栓形成，患者的心脏很容易出现永久性的损害，甚至突然撒手人寰。deCODE研究小组首先我们来聊聊deCODE，其实deCODE小组并非由安进公司一手创立，他是年安进收购deCODEGenetics公司获得。要说deCODEGenetics公司在业界绝对是最传奇的生物公司之一，其成立于年，总部位于冰岛首都雷克雅未克。自成立以来，这家公司就致力于运用最新科技对大量DNA信息进行分析，并试图从中找到与疾病的关联，到目前为止，deCODE已经在基因组中发现了几十个与癌症或心血管疾病相关的危险遗传因素。顺便提一句，deCODE与国内的药明康德子公司明码生物颇有渊源。然后我们来说说他们的发现，deCODE先对名冰岛居民做了全基因组测序（真舍得花钱！），从中发现了万个变异。他们随后将这万个变异输入到近40万在世以及去世居民的基因组数据库中。通过生物信息分析，发现ASGR1失去功能突变的携带者其外周血非高密度脂蛋白含量与正常人相比，平均每分升下降了15.3mg，患冠心病的风险竟降低了35%左右。对冰岛居民的医疗记录做进一步的分析发现，携带这种ASGR1突变的居民平均寿命要长1.5年。知识普及接下来我们来稍微解释一下，基因突变有很多类型，其中有些突变能够明确破坏基因的功能，这类突变称为失去功能突变（Loss-of-function），常见的比如大片段缺失、移码突变，无义突变，部分剪切位点突变及少量的错义突变，当然你不必担心基因失去功能了就会有坏事发生，因为每个人有2份基因（一份来自父亲，一份来自母亲），一个坏了，另一个还在起作用。deCODE研究中的12bp缺失突变属于非常罕见的内含子小缺失突变，这种突变不管是基因芯片还是全外显子测序都检测不到，只有高深度的全基因组测序才能捕捉到，该突变激活了潜在的剪切位点导致基因编码蛋白移码错位，最后导致蛋白翻译提前终止而被降解，其实这种突变并不是首次发现，中国最常见的地中海贫血也属于这种内含子突变改变了转录本拼接从而失去了功能。一般认为高密度脂蛋白（HDL）是好蛋白（最近科学发现，太多也不好，物极必反），而低密度脂蛋白为坏蛋白，评判好坏的依据是是否增加心血管疾病的患病风险，而deCODE研究发现非高密度脂蛋白能够更好地评估心血管疾病的患病风险。而ASGR1基因究竟是如何降低冠心病的发病风险的呢，研究小组分析与任何已知的胆固醇代谢机制都没有关联，这也为它披上了一层神秘的面纱。但在新药研发人员的眼中，这层神秘有着相当重要的意义——意味着我们有望能在现有的他汀类药物之外研发出全新的降胆固醇新药。游侠有话说最后说一下个人观点，随着生物科技的快速发展，越来越来的基因与健康的关系将被揭示，而通过全基因组测序获得个体所有遗传信息，将能够迅速将科学新发现转化为个人健康信息，让测一遍读万遍的愿景落地。而对于ASGR1基因的失去功能突变也不仅仅是deCODE发现的两个突变，还有其他一些突变同样具有破坏基因功能的作用，利用罕见基因位点来评估个体患病风险必将成为潮流。最近游侠搭建了“临床遗传案例讨论互助群”，欢迎有经验的临床遗传从业人员与基因数据分析人员入群，有意者请将姓名单位字简介发至zhouzaiwei.
